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第1455章 成立渐冻症专项课题组

希望岛的清晨从椰子林开始。

不是从鸟叫,是从食堂的排气扇声开始的。莫嫂每天凌晨四点半准时开火熬粥,排气扇一转,整个椰子林都是小米粥的香味。

陈述蹲在食堂门口的台阶上,手里端着一碗豆浆,眼睛盯着手机屏幕。豆浆是莫嫂现磨的,加了桂花蜜,烫得他不停地换手。

“看什么呢,眼睛都快掉碗里了。”

顾雨叼着棒棒糖从后面走过来。

今天是薄荷味的,说话都带着凉飕飕的风。

“克劳馥发的邮件。”陈述把手机翻过来给她看,“试点批了,一年为期。肝癌领域先行。她说第一批投稿通道下周正式开通,让我们把肝癌三联方案的完整数据整理好,做第一批投进去的稿子。”

“也就是说,你又要熬夜了。”

“不是我,是我们。”

顾雨把棒棒糖从嘴里抽出来,指着陈述的鼻子。

“你这句话有语病,熬夜的是你,我们负责给你送夜宵。分工明确,别想捆绑。”

陈述没接话。

因为布莱恩从实验室方向走过来了,脚步很快,白大褂的下摆被海风吹得啪啪响。身后跟着理查德,穿着人字拖,手里端着一杯咖啡。

“陈述,扩大样本量的第二批受试者什么时候入组?”

“下周,伦理委员会批文已经下来了,冷月姐审计过了资金使用方案,中药方案分次给药流程也写进了操作手册。现在就等裴医生那边协调床位。”

“食蟹猴预实验的数据呢?”

“第一批七十二小时安全性数据今晚能出来。顾雨负责的AAV衣壳第四代筛选也跑完了,脱靶率压到了千分之一以下。”

布莱恩点了点头,在台阶上坐下。理查德挨着他坐,人字拖啪嗒一声磕在石阶上。

“渐冻症。”

布莱恩说了这三个字,然后停了很久。食堂的排气扇嗡嗡转着,椰子叶在海风里沙沙响。

“肝癌三联方案已经跑通了,从基因编辑到免疫激活到中药辅助,整个流程的标准化操作手册陈述写完了第一版。食蟹猴预实验如果顺利,下半年可以启动正式临床试验。”

“你是想开新课题?”

“不是想,是必须。上帝之手的定位不是肝癌治疗中心,是攻克一切不可能。肝癌是第一个,渐冻症是第二个。”

理查德把咖啡杯搁在膝盖上,杯底在晨光里晃了一下。

“渐冻症比肝癌难。肝癌至少有明确的基因靶点,渐冻症连病因都不清楚。有人说是基因突变,有人说是蛋白质错误折叠,有人说是谷氨酸毒性,有人说是氧化应激。搞了几十年,连病根都没找到。”

“所以更需要上帝之手。”

布莱恩站起来,拍了拍白大褂上沾的花生壳碎屑。

“肝癌三联方案之所以能跑通,是因为有人愿意把数据摆在台面上。陈述的论文被退了三次,克劳馥改了规矩才发出来。渐冻症也一样,不是技术不够,是机制不对。”

“你想怎么搞?”

“成立渐冻症专项课题组,独立于肝癌课题组运行。陆小满做执行负责人,陈述做方法学顾问,秦铮负责数据模型。先筛靶点,再用食蟹猴做临床前验证。”

理查德的人字拖又啪嗒响了一声。

“布莱恩,你知道全球有多少个渐冻症研究团队吗?”

“知道,光是美国就有两百多个。NIh每年往渐冻症研究里砸五亿美元,砸了几十年,砸出来的有效药物只有一个利鲁唑,只能延长两到三个月生存期。”

“那你凭什么觉得上帝之手能找到突破口?”

“凭两样东西。”

布莱恩竖起两根手指。

“第一,上帝之手不看论文发表数量,只看数据。两百多个团队,每个团队都在发论文,但数据不共享。A团队筛出一个靶点,b团队三年后还在筛同一个靶点,因为A团队没公开数据,这是巨大的智力浪费。”

“第二呢?”

“第二,上帝之手敢用活人数据,渐冻症患者本来就没几年活头,你让他们入组临床试验,他们愿意。但FdA的伦理审批流程至少两年。两年,足够一个渐冻症患者从能走路变成坐轮椅。”

理查德沉默了。

“我知道你想说什么。”布莱恩把白大褂脱下来搭在胳膊上,“你想说我是疯子。但克劳馥在《柳叶刀》干了十五年,退了百分之八十的稿子,最后跑到希望岛来跟一群本科生说要改规矩。她也疯了。北村搞赤军失败了,搞公社又萎缩了,现在还在坚持,他也疯了。”

“疯子才会在墙上凿门。”

陈述抬起头,盯着布莱恩。

“这是李先生说的。”

“我知道是他说的。但他还说过一句话,疯和希望是一回事。”

陆小满从实验室里走出来。

她瘦了很多,父亲去世后整个人像被刀削了一遍,颧骨突出来,眼窝陷下去,但眼睛里的光更硬了。手里拿着一份打印出来的数据表,纸张边缘被她捏得起了皱。

“布莱恩教授,靶点筛选的结果。”

布莱恩接过数据表,翻了两页,眉头慢慢拧起来。

“两个候选靶点,Sod1和c9orf72。Sod1突变占家族性渐冻症的百分之二十,c9orf72六核苷酸重复扩增占遗传性渐冻症的百分之四十。但散发性的,占所有病例的百分之九十,这两个靶点都覆盖不到。”

“也就是说,筛了两个月,筛出来两个已知靶点。”

陆小满的声音很平静。

“已知靶点不是问题,问题是已知靶点没有药物。Sod1反义寡核苷酸临床试验失败了,c9orf72的靶向药物还在二期。筛出来也没用。”

布莱恩把数据表还给陆小满。

“你说得对,筛已知靶点没用,我们需要重新思考渐冻症的本质。”

“怎么重新思考?”

“你父亲走之前,说了什么?”

陆小满的嘴唇抿成一条线。

“他说‘好着’。说了快二十秒,比开始时快了十倍。渐冻症晚期患者说话速度会越来越慢,因为控制舌肌的运动神经元在死亡。但我爸最后那二十秒,说得比刚确诊时还快。”

“为什么会这样?”

“不知道,我问过主治医生,他说可能是回光返照,但我不信。”

“那你觉得是什么?”

陆小满沉默了很久,椰子林里传来莫嫂喊开饭的声音,锅铲敲铁锅,当当当响了三下。

“我觉得是某种代偿机制。控制舌肌的运动神经元死了,但大脑找到了另一条通路,一条备用通路。”

布莱恩的眼睛亮了。

“备用通路,这就是突破口。”

他转过身看着陈述。

“肝癌三联方案的核心逻辑是什么?”

“基因编辑精准打击癌细胞,免疫激活清除残余,中药修复微环境。三管齐下,闭环跑通。”

“渐冻症能不能用同样的思路?”

“不能用同样的药,但可以用同样的逻辑。”陈述站起来,豆浆碗搁在台阶上,“渐冻症的病因虽然不清楚,但病理过程是清楚的。运动神经元死亡,肌肉萎缩,呼吸衰竭。如果我们能找到运动神经元死亡的节点,就可以设计干预方案。”

“哪个节点?”

“谷氨酸兴奋毒性,这是目前最明确的病理机制之一。运动神经元周围的星形胶质细胞负责清除突触间隙里的谷氨酸,但渐冻症患者的星形胶质细胞出了问题,谷氨酸清除能力下降,突触间隙里谷氨酸浓度持续升高,运动神经元被过度激活,钙离子内流,线粒体损伤,最终凋亡。”

“所以第一步是修复星形胶质细胞?”

“或者是绕开星形胶质细胞,直接降低突触间隙的谷氨酸浓度。再或者,增强运动神经元对谷氨酸毒性的耐受能力。三条路,都需要验证。”

秦铮从椰子林里走出来,手里抱着笔记本电脑,屏幕上跑着一个复杂的网络图。

“我昨晚跑了一个渐冻症的文献共现网络。”他把电脑搁在石桌上,鼠标点了几下,“全球渐冻症研究的关键词可以分成七个聚类。谷氨酸毒性是最靠前的一个,但也是最窄的一个。大部分团队在谷氨酸这条路上走到黑,因为方向明确。但真正可能有突破的方向,在这里。”

鼠标点在一个小到几乎看不见的节点上。

“神经炎症,小胶质细胞激活释放大量促炎因子,加速运动神经元死亡。这个方向最近三年才开始有人关注,论文数量不到谷氨酸方向的十分之一。”

“为什么没人关注?”

“因为机制复杂,谷氨酸是一条直线,A导致b。神经炎症是一张网,A触发b,b放大c,c反过来抑制A。搞不清楚因果关系,药企不愿意投钱。”

“我们能不能搞清楚的因果关系?”

秦铮看了陈述一眼。

“你能搞清楚的因果关系,我也能。”

布莱恩拍了拍石桌上落的花生壳。

“那就这么定了,渐冻症专项课题组今天下午正式成立,陆小满做执行负责人,陈述做方法学顾问,秦铮负责数据模型和网络药理学分析。顾雨负责AAV衣壳工程,把肝癌课题的衣壳筛选经验平移过来,林远方喂满一个月细胞后加入。”

“经费呢?”

“冯·艾森伯格家族的三百亿欧元第二期已经到账了,冷月审计过了预算方案,渐冻症方向前期拨五亿南岛国币,不设年度上限。”

理查德的人字拖第三次啪嗒响。

“五亿南岛国币,布莱恩,你知道五亿能做多少个实验吗?”

“不知道,但我知道渐冻症患者平均生存期是三年到五年。每耽误一年,就有十几万人死去。钱可以慢慢花,人不能慢慢死。”

陆小满拿着数据表的手在发抖。不是冷,是激动。指节捏得发白,纸张边缘皱得更厉害了。

“布莱恩教授,我能不能提一个请求?”

“说。”

“我爸的病历,我希望作为渐冻症课题组的第一份原始数据。从他确诊到去世,三年零四个月,每一次门诊记录、每一份化验单、每一段说话录音,全部公开。按上帝之手的规矩,数据公开不设隐私例外。”

布莱恩盯着陆小满看了好几秒。

“你知道公开病历意味着什么吗?意味着全世界的科研团队都能下载你父亲的病程记录。包括说话越来越慢的录音,包括最后那二十秒的‘好着’。所有隐私,全部暴露。”

“我知道。”

“那你还公开?”

“公开的目的不是为了扬名,是为了让数据变成鱼干。鱼干放十年还是鱼干。谁想重复验证,谁想推翻结论,都可以用同一批数据,这是上帝之手的规矩。”