第一周期治疗后第七十二小时。
希望岛医疗中心，三楼基因治疗观察室。
凌晨三点二十分。
陈述盯着面前六块并排的显示器，已经盯了整整六个小时。屏幕上跑着三组受试者的实时基因测序数据，每一组数据都在以每秒三百兆的速度刷新。
001号小鼠的数据也在上面，作为动物模型的对照基线，用虚线标注在每一张图表的背景里。
“载体递送效率出来了。”
赵一舟把最新一轮荧光定量pcR的结果推到主屏幕上，声音压得很低。凌晨的实验室不需要大声，数据本身的声音比什么都响。
“麦金利，肝细胞载体阳性率百分之九十四点三。老郑，百分之九十二点七。阿达玛，百分之九十三点八。”
陈述没回头，手指在键盘上敲了一组比对参数。
“三个人的递送效率都在百分之九十以上。AAV8血清型的肝嗜性确实稳定。山田隆的温控起了作用，载体在运输过程中没有失活。”
“失活率如果超过百分之五会怎样？”
“递送效率至少要掉十个百分点。”
“中岛美纪的算法也立了功。”
顾雨从旁边的工位上探过头来，嘴里叼着葡萄味的棒棒糖。糖已经舔掉了一半，紫色的糖球在嘴角露出半截，说话的时候糖棍上下晃。
“活体成像引导注射的时候，中岛老师的预测性对焦把注射位点锁在肝右叶肿瘤周围两毫米范围内。载体打进去以后扩散范围完全可控，没往肝外跑。”
“两毫米是什么概念？”
“肝癌细胞周围两毫米，正好是肿瘤微环境的免疫抑制边界。再往外扩一毫米，载体就会被正常肝组织稀释。再往里一毫米，肿瘤内部的压力太高，载体进不去。”
“两毫米，这个精度比我们做小鼠实验的时候还高。”
陈述把鼠标光标移到麦金利的肝细胞载体分布热力图上。
热力图显示，载体集中在肝右叶一个直径约五厘米的球形区域内。球形的中心正好是肿瘤的位置，边缘的载体密度递减梯度清晰得像等高线地图。
“小鼠肝脏重量才两克，人的肝脏一千五百克。按比例算，人的注射精度应该比小鼠难三十倍，中岛老师怎么做到的？”
“她没做，是算法做的。”
赵一舟调出预测性对焦的日志文件。
“注射前七十二小时，英格丽德把麦金利的肝脏增强ct数据清洗了三遍。每一层扫描切片都做了三维重建，重建完以后肝脏内部的血管分布、胆管走向、肿瘤边界的灰度梯度，全部参数化了。”
“然后呢？”
“然后中岛老师的算法自动计算最优注射路径。路径算出来以后，用机械臂执行。人手会抖，机械臂不会。机械臂的步进精度是零点零一毫米。”
“零点零一毫米什么概念？”
“一根头发丝的十分之一。山田隆调的。他说这个精度跟他在长崎做船用发动机曲轴的精度差不多。曲轴是两米长的，这个是零点零一毫米。越做越小，越做越精。”
顾雨把棒棒糖从左边腮帮子换到右边。
“所以麦金利先生肝脏里那个载体的分布图，本质上是一台日本精密机床和一套瑞典算法在太平洋岛国合奏的交响乐。”
“这个比喻可以写进论文。”
“不行，论文不能用比喻。论文只能说‘载体递送精度达到亚毫米级，显着优于手动注射对照组’，‘交响乐’这个词得删掉。”
“那就删，等以后写回忆录的时候再用。”
陈述把目光从热力图上移开，切换到下一组数据。下一组数据是基因编辑效率的实时监测。
cRISpR-cas9系统进入肝细胞核以后，会在sgRNA的引导下定位到肝癌细胞的特异性突变位点，然后进行定点切割。切割完成以后，细胞的dNA修复机制会启动。这时候，课题组设计的修复模板就会介入，把突变位点修正回正常序列。
这个过程叫同源定向修复。是三联方案的第一联。
“编辑效率出来了。麦金利，肝癌细胞中靶率百分之八十七点六。老郑，百分之八十五点九。阿达玛，百分之八十六点四。”
“正常肝细胞的中靶率呢？”
“零点三以下。基本上没脱靶。”
赵一舟把脱靶分析的结果放大，屏幕上显示出全基因组范围内的脱靶位点扫描结果。
三条曲线几乎贴在x轴上，只有几个位点有微弱信号，峰高不到背景噪声的两倍。
“用全基因组测序扫了三十亿个碱基对，三个人的脱靶位点加起来不超过七个，而且全在非编码区。非编码区的脱靶不会影响蛋白质功能，临床风险基本为零。”
“这几个脱靶位点是同一类型吗？”
“不是，麦金利的脱靶位点在17号染色体长臂，一个LINE-1反转录转座子的残留片段里。老郑的在8号染色体短臂，一个假基因旁边。”
“阿达玛的呢？”
“阿达玛的最有意思，脱靶位点在一个跟疟疾抗性相关的基因附近。”
“疟疾抗性？会不会影响那个基因的功能？”
“测序深度不够，暂时判断不了。但布莱恩已经让英格丽德调了非洲人群的SNp数据库做比对。”
“初步结论是什么？”
“初步结论是，那个位点在塞内加尔人群里本身就是多态性的，有人带这个突变，有人不带。阿达玛恰好是带的那一个。所以编辑酶跑到那里去，可能不是因为脱靶，而是因为那个位点的序列跟sgRNA的靶点有部分相似性。”
“序列相似度多少？”
“十七个碱基里有十三个匹配，按照脱靶预测模型，这个相似度理论上不应该被切割。”
“理论上不应该，但实验数据说切了。理论跟实验打架的时候，谁赢？”
“实验赢，这是上帝之手的规矩。”
陈述把脱靶位点的序列调出来，放大。屏幕上出现两行碱基序列，上面一行是sgRNA的靶点，下面一行是阿达玛的脱靶位点。
两行序列的差别用红色标注，十三个匹配的碱基是绿色的，四个不匹配的是红色的。红色碱基的分布位置在序列的中间，正好是cas9核酸酶的切割活性中心对应的位置。
“看到了吗？不匹配的四个碱基不在切割核心区，cas9对核心区以外的错配有一定的容忍度，这就是为什么这个位点被切了。不是算法不行，是酶本身的特异性就不够高。”
“那怎么办？”
“下一版方案用高保真cas9变体。现在这版用的野生型cas9，特异性已经算好了，但还能更好。”
“怎么改？”
“英格丽德已经在筛新的变体了，从Spcas9到Sacas9到cpf1，每个变体的脱靶谱都不一样。等三个受试者的第一周期数据全部跑完，用这批数据训练一个新的脱靶预测模型，下一版方案的编辑精度还能再提升至少半个数量级。”
“你什么时候学会说‘至少半个数量级’这种话了？”
“跟安德斯学的。他说‘还行’的时候，意思是比预期好半个数量级。说‘可以接受’的时候，意思是刚好符合预期。说‘再看看’的时候，意思是差了半个数量级。”
“我跟他学了三个月，学会了用数量级说话。”
“那你现在觉得，百分之八十七的中靶率，是还行还是可以接受？”
“是还行。”
赵一舟把这个词记在实验日志里。
日志是电子版的，自动同步到课题组共享文件夹。文件夹的名字叫“肝癌三联方案_临床第一期_实时数据”，访问权限只有课题组成员和布莱恩、理查德、乔治三人。
连李晨都没有权限。
不是不信任，是规矩。临床数据的访问权限，必须严格控制在直接参与数据分析的人手里。多一个人看，多一分泄露的风险。